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调研

免疫系统在阿尔茨海默病 (AD) 中的作用:小胶质细胞特异性神经炎症和 tau 病理学、神经元细胞周期事件和神经变性的诱导

I. 小胶质细胞特异性神经炎症对阿尔茨海默病 tau 病理学的调节。 微管相关蛋白 tau (MAPT) 和神经变性的显着丝状内含物是包括 AD 在内的许多神经退行性 tau 病的标志。 尽管许多这些 tauopathies 的确切病因仍然难以捉摸,但在神经病理学上,它们的特征是细胞内过度磷酸化 MAPT 的聚集、神经炎症和细胞死亡。

越来越多的证据表明,神经炎症可能直接促成神经退行性 tauopathies 的病理生理学。 我们最近提供了令人信服的证据,表明小胶质细胞自主神经炎症会加速 tau 蛋白病 (hTau) 小鼠模型中的 MAPT 磷酸化、聚集和行为障碍。 值得注意的是,当小鼠缺乏小胶质细胞特异性 fractalkine 受体 CX3CR1 时,小胶质细胞激活对 MAPT 病理的影响会增强。

我们还证明了反应性小胶质细胞释放的白细胞介素 1 (IL1) 通过激活神经元 IL1 受体 (IL1R) 和 p38 丝裂原活化蛋白激酶 (p38 MAPK) 通路诱导初级神经元中的 MAPT 磷酸化。 我们目前正在研究通过药理学或遗传手段阻断 IL1-p38 MAPK-MAPT 通路是否会阻断 MAPT 病理、神经变性并改善各种 tau 蛋白病模型的认知功能。

二、 小胶质细胞对阿尔茨海默病神经元细胞周期事件诱导的细胞自主作用。 大量神经元丢失是 AD 的突出病理标志之一。 人们认为有丝分裂后神经元死亡的一种方式是通过异位进入细胞周期,这通常发生在疾病的早期阶段。

我们之前已经证明了在 AD (R1.40) 转基因小鼠模型中神经元细胞周期事件 (CCE) 的发生与人类 AD 中发生的相似。 此外,这些事件取决于淀粉样前体蛋白 (APP) 的淀粉样蛋白形成过程,在老年斑沉积之前,并与神经炎症升高相吻合。

最近,我们还证明了 Tool-Like Receptor-4 (TLR4) 介导的神经炎症诱导加速了神经元 CCEs,而通过 NSAIDs 阻断炎症完全阻断了神经元 CCEs 并减少了小胶质细胞激活。 我们最近的工作表明,神经炎症,即小胶质细胞自主的细胞,诱导细胞周期蛋白 D1 的神经元表达,DNA 的复制,这与神经变性共同发生。

我们目前正在探索小胶质细胞神经炎症可以触发神经元 CCE 的不同机制,以及有丝分裂活跃的神经元如何通过利用各种遗传模型和成像技术最终死亡。

神经元

有丝分裂活性神经元

现任实验室成员

妮可·马菲斯女士 (HS Sr. Research Specialist) - 实验室经理
江山亚博士 - 博士后研究员
杰西卡·宾德女士 - BSGP 学生
莉亚·韦斯顿女士 - BSGP 学生

实验室联系人:

BMSB 352: 505-272-4206
BMSB 362: 505-272-5790