专业领域

乳头瘤病毒 (PV) 是许多皮肤和粘膜良性和恶性肿瘤的病原体。 良性疣包括普通疣、足底疣、肛门疣、生殖器疣和呼吸道疣(或乳头状瘤)。 恶性肿瘤包括肛门生殖器癌,例如阴茎癌、肛门癌和宫颈癌以及腺癌,越来越多的口咽癌和某些非黑色素瘤皮肤恶性肿瘤。

我实验室的研究重点是 PV 的分化依赖性复制循环(图 1)以及复制循环被破坏并发展为恶性肿瘤的机制。 我们小组主要关注人乳头瘤病毒 (HPV),但我们也研究恒河猴和小鼠乳头瘤病毒作为模型系统。 为了支持实验室中的病毒复制,我们使用器官(筏)组织培养系统来培养分化上皮。

我们对 HPV 感染和癌症的三个研究领域特别感兴趣:(i) 研究病毒与宿主角质形成细胞相互作用的分子特异性,导致病毒粒子吸收(图 2); (ii) 确定表明宿主范围和组织趋向性并允许或拒绝建立病毒持久性的病毒感染步骤; (iii) 定义调节 HPV 癌蛋白表达的机制,以更好地了解上皮生物学和癌症进展。

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图 1. 完整的乳头瘤病毒复制周期需要分层和分化上皮。 如图所示,病毒感染的五个典型步骤编号为:1-附着、2-进入、3-基因组复制、4-组装、5-释放。 由于 PV 复制依赖于上皮分化,病毒基因组复制(步骤 3)发生在三个不同的阶段(步骤 3i、ii、ii)。 这些包括: (3i) 基因组建立,其中传入的病毒基因组被复制到每个细胞核 10-50 个拷贝; (3ii) 维持,其中病毒基因组与细胞 DNA 一起复制,并通过 E2 与有丝分裂染色体的连接介导分成子细胞; (3iii) 上基底层细胞层的扩增,为子代病毒粒子的组装做准备。 vDNA 复制的这三个阶段,以及早期和晚期病毒基因表达,在有效感染的上皮细胞中在时间和空间上是分开的(改编自 Young 等人,2019 年)。 使用 BioRender 创建的图像。

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图 2. 病毒粒子与 DCC 相关的动态受伤微环境中 HPV 细胞外相互作用的建议模型。 (一种)。 在没有 HPV 的情况下发生的自然过程。 上皮细胞的基底边缘接触由胶原蛋白、弹性蛋白、纤连蛋白和层粘连蛋白组成的 ECM。 LN332 与基底细胞上的 Sdc1、CD151 四跨膜蛋白和 a6b4 整联蛋白相互作用,为 ECM/基底膜提供细胞锚定,称为半桥粒。 (i.) 前蛋白转化酶,如弗林蛋白酶,激活 MMP 和 ADAM 脱落酶 (ii),它们催化膜结合 GF 和 HSPG 的蛋白质胞外域的释放或“脱落”,包括 Sdc1 和 Sdc4(虚线箭头。(iii. ) 质膜和 ECM 中的 HSPG 作为可溶性 GFs 和其他生物活性分子的局部储存库。(iv.) 含有 GFs 和 HSPGs 的可溶性复合物由乙酰肝素酶和 LN332 的蛋白水解加工释放。(v.) 可溶性 GF 复合物与 GFRs 结合并激活细胞内信号级联。EGFR 介导的 Src 信号激活 A2t 以转运到质膜表面。A2t 和 CD151 调节 EGFR 内吞作用。(B)当存在时,HPV 会劫持 HSPG 用 GF 修饰的正常过程,并从细胞。凭借 HPV 颗粒与 HS 的相互作用,KLK8 裂解 L1,弗林蛋白酶处理 L2 并促进脱落酶介导的 HSPG 和 GF 结合的 HPV 的释放。这些功能促进 HPV 用 HS 和 GF 修饰 (iv) 和信号传导,l 促进病毒与受体复合物的相互作用 (v)。 (vi.) HPV 病毒粒子可能与伤口中的可溶性 HS-GF 复合物相关联,并且在体内也可能以诱导信号传导以动员受体复合物的能力到达伤口环境。 使用 BioRender 创建的图像。 来自 Ozbun 2019。

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成就与奖项

专利

美国专利号 6,110,663:检测、滴定和确定对乳头瘤病毒的敏感性的方法。

美国专利号 7,285,386:RhPV 作为 HPV 诱导的癌症模型。 

美国专利号 11,045,519:富含精氨酸的多肽组合物及其使用方法

主要出版物

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