一场前所未有的处方阿片类药物滥用公共卫生危机目前正席卷美国。 虽然与这场公共卫生危机相关的根本原因在很大程度上是推测性的，但一个可能的促成因素是过去十年中用于慢性疼痛的处方阿片类药物治疗急剧升级。 临床前研究令人信服地支持，不仅阿片类药物会对疼痛产生负面影响，而且对神经元没有直接作用的非阿片类药物可以靶向慢性疼痛，从而降低成瘾倾向。 将免疫细胞输送到中枢神经系统 (CNS) 和中枢神经系统内的免疫样神经胶质细胞（例如星形胶质细胞和小胶质细胞）对于通过不适当的神经免疫激活发展和维持急性到慢性疼痛问题是必要的。 在 CNS 中发现的一种免疫受体是 Toll 样受体 4 (TLR4)，已知它会诱导促炎细胞因子的释放，例如白细胞介素 1b (IL-1b)。 阻断 TLR4-IL-1b 通路的非阿片类化合物可能比阿片类药物提供更好的治疗效果。 一 目标 我实验室的主要工作是确定利用内源性抗炎机制抑制促炎细胞因子（如 IL-1b）的非阿片类药物，提供一种新方法来治疗人们的慢性疼痛，同时又不会产生成瘾性副作用。 除了测试几种经 FDA 批准的新型化合物外，我的实验室还与 UNM 的分子药物发现中心密切合作 http://unmcmd.health.unm.edu 识别和测试潜在的新型疼痛疗法，避免阿片类药物相关的副作用。
妊娠期间接触酒精会导致一系列轻度至重度残疾，包括认知和行为缺陷，这些缺陷被称为胎儿酒精谱系障碍 (FASD)，在美国一些地区的患病率约为 4.8%。 越来越多的证据强烈暗示在中枢神经系统 (CNS) 发育过程中酒精暴露对神经免疫功能的细胞和分子编程产生不利影响。 在产前酒精暴露 (PAE) 的动物模型中，大脑免疫信号分子、促炎细胞因子白细胞介素-1 (IL-1β)、肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 和趋化因子 CCL2 的表达显着升高. 虽然在 FASD 儿童中观察到的包括触觉敏感性在内的感觉异常的证据被认为是心理社会因素的结果，但潜在的原因可能包括神经功能障碍。 事实上，PAE 的动物模型揭示了对轻触的高度敏感性，这是一种众所周知的病理感觉状况，由脊髓中的异常神经元活动介导。 临床上，触觉过敏被称为慢性疼痛患者的异常性疼痛，异常性疼痛的动物模型显示脊髓中疼痛神经元的病理性激活由 IL-1β、TNF-α 和 CCL2 介导。 神经胶质细胞（星形胶质细胞和小胶质细胞）是这些促炎细胞因子的主要生产者。 因此，异常性疼痛和 PAE 的动物模型揭示了令人惊讶的神经免疫重叠。 这项研究的目标是确定除神经元之外的脊髓细胞类型，这些类型在 PAE 后代的神经免疫适应中起重要作用，可增强成人对神经病变的易感性。 结果将为理解 PAE 引起的异常 PNS 和 CNS 免疫相互作用的发育起源提供新的知识，揭示对成人发病的疾病（如神经性疼痛）的易感性。
我的实验室与新墨西哥酒精研究中心 (NMARC; 新墨西哥酒精研究中心 ) 了解 FASD 相关 CNS 疾病的神经生物学机制，并利用这些知识为 FASD 患者开发更有效的干预措施。
3. 产前酒精暴露中糖皮质激素抵抗的机制
许多受产前酒精暴露 (PAE) 影响的生理过程受糖皮质激素调节。 糖皮质激素抵抗（即对 GC 作用的敏感性降低）和糖皮质激素受体不敏感性与多种慢性疾病有关，其中许多与免疫功能相关，也与 PAE 相关。 研究重点是解决 PAE 是否会产生糖皮质激素受体不敏感，表现为下丘脑垂体轴失调和压力条件下脑促炎性增加和抗炎细胞因子减少，以及正常压力和免疫系统是否发生发育转变。生命早期的反应是可以观察到的，如果这些变化持续到成年期。 我实验室的研究目标是确定中枢神经系统发育过程中糖皮质激素敏感性编程改变的潜在分子机制，这种改变一直持续到成年期。 该信息将用于开发有针对性的干预措施，以逆转或减少 PAE 对糖皮质激素受体敏感性和神经免疫信号分子反应的影响。 为了实现这些目标，我的实验室与新墨西哥酒精研究中心 (NMARC; 新墨西哥酒精研究中心).