项目 3. 导致胎儿酒精暴露导致神经免疫失调和认​​知缺陷的环状 RNA

临床前和临床研究的新证据表明，FASD 人群对慢性中枢神经系统 (CNS) 功能障碍的生物学易感性是由异常的 CNS-免疫相互作用驱动的，这使得他们在青春期特别容易出现认知障碍，通常在压力或免疫挑战等次要挑战之后表现出来。虽然产前酒精暴露 (PAE) 导致青少年认知缺陷的潜在机制尚不清楚，但拟议的研究将确定非编码环状 RNA 是否是敏感的 CNS 炎症免疫信号通路的基础，可能包括导致认知缺陷的 PAE 中的 TLR4 相关因素。在临床前模型中探索这些新的分子靶点，并利用 FASD 青少年儿童的临床数据，将为开发未来治疗青少年认知缺陷的治疗靶点以及识别青少年认知功能障碍的生物标志物奠定基础，以便进行早期干预，以减轻 PAE 对认知功能的影响。

环状 RNA 与青少年的免疫因素

• 研究青春期小鼠大脑和血液中的环状RNA和相关免疫因素。​
• 将研究扩展到患有 FASD 的人类青少年的唾液或血液样本。​
• 重点关注 Toll 样 4 (TLR4) 免疫受体的作用及其在压力源引发的认知缺陷中的作用。​

压力和免疫激活对认知的影响

• 评估急性隔离或直接免疫激活引起的视觉空间记忆缺陷。​
• 描述多个大脑区域，包括前额叶皮层和丘脑。​

假设和目标

• 假设环状 RNA 可以作为产前酒精暴露导致的免疫脑失调的调节剂和生物标志物。​
• 评估产前酒精暴露对青少年小鼠血液和大脑中以及人类青少年唾液和血液中与 TLR4 相关 mRNA 和蛋白质相关的环状 RNA 的影响，在认知任务和脑磁图评估期间。​

跨物种和跨成分相关性

• 通过评估青少年早期和中期的认知功能来补充其他项目，预测后期的缺陷。​
• 将青春期小鼠的环状 RNA、mRNA 和蛋白质分析与成年小鼠和人类青少年的数据进行关联。​
• 通过将新发现的环状 RNA 与 mRNA/蛋白质免疫因子和认知功能联系起来，识别 FASD 的潜在生物标志物