解谜

UNM研究人员梳理出破坏性遗传病的根本原因

结节性硬化症 (TSC) 全世界多达 80 万人患有这种疾病，影响多个器官，包括肺、脑、皮肤和肾脏。 在大约 XNUMX% 的病例中，它会导致肾脏中形成囊肿和良性肿瘤，最终导致肾功能衰竭。

众所周知，这种疾病是由基因突变引发的，但直到现在，人们对这些突变如何导致肾囊肿的形成知之甚少。

新墨西哥大学内科教授、肾脏病学家 Manoocher Soleimani 医学博士领导的团队解决了这个难题，并为这种破坏性疾病的潜在治疗方法指明了方向。

在本周发表的一篇论文中 诉讼中的国家科学院院士Soleimani 和他的同事报告说，收集管内的细胞的组成和功能发生了意外变化，这些收集管将液体从肾脏漏入泌尿道。

“肾脏在这种疾病中形成囊肿，囊肿不断扩大并变得越来越大，”Soleimani 说。 “没有好的治疗方法。”

他说，一类称为 mTOR 抑制剂的药物可以缩小大约一半接受治疗的患者的囊肿，但另一半没有反应。 如果停止治疗，囊肿会重新生长，最终导致肾功能衰竭。

在探索突变如何导致囊肿形成和生长时，UNM、阿尔伯克基退伍军人事务医学中心、哈佛大学、辛辛那提大学和田纳西大学的 Soleimani 及其同事重点研究了集合管中的两种细胞——主细胞和插入的细胞。 在健康的肾脏中，主要细胞负责液体运输，而嵌入细胞则分泌酸。

Soleimani 的团队使用特制小鼠的“基因敲除”品系模拟了 TSC 基因突变对主要细胞的影响，并检查了肾脏中形成的囊肿。

“我们认为包囊内的细胞将是主要的，”Soleimani 说。 “我们完全错了！ 包囊内衬细胞的 XNUMX% 由嵌入细胞组成。 这是完全出乎意料的，而且从未被报道过。”

更奇怪的是，当囊肿出芽并长成充满液体的囊时，基因正常的嵌入细胞开始表现不同，排泄液体和酸。 “它们在基因上是正常的，但以异常的方式运作，”Soleimani 说。

更深入地研究这个问题，该团队设计了“双敲除”小鼠，这些小鼠既缺乏原始的囊肿驱动突变，也缺乏驱动集合管中酸分泌的关键基因。 “令我们惊喜的是，在一个双基因敲除小鼠模型中，囊肿大小和数量减少了 85% 到 90%，而在另一个双基因敲除模型中完全被阻止了，”他说。

Soleimani 说，关注分泌酸的基因为潜在的治疗“开辟了新的途径”，因为已知 FDA 批准的现有药物会抑制其功能。

Soleimani 还在 VA 医疗中心和 UNM 医院提供临床护理，最近获得了美国退伍军人事务部的赠款，用于进一步研究 TSC 中的肾囊肿。  

“我们提议尝试使用药物来操纵这些分子的活性，”他说。 “首先我们将在老鼠身上进行，但我们正在与照顾 TSC 患者的医生联系，然后我们将开始在人类身上尝试这些药物。”