抗脂肪药物的发现

UNM 领导的科学团队发现他们的抗癌化合物也可以对抗肥胖和糖尿病

Eric Prossnitz 博士和他的团队希望帮助 93 万肥胖的美国人对抗脂肪。 在发表在《科学转化医学》上的一篇论文中，他们报告说，他们几年前发现的一种抗癌化合物 G-1 可以减少肥胖小鼠的脂肪。 尽管 G-1 目前处于癌症的 1 期临床试验阶段，但 Prossnitz 和他的团队正在计划进行临床前研究，以使用 G-1 来对抗肥胖人群的脂肪。

肥胖影响美国 40% 的成年人，导致包括心脏病、高血压、2 型糖尿病和某些癌症在内的健康状况。 根据美国疾病控制和预防中心的说法，肥胖及其相关疾病远远超过其他死亡原因。 目前治疗肥胖症的药物不能有效减少肥胖症或有不良副作用。

Prossnitz 和他的团队一直在研究 GPER，G-1 激活的 G 蛋白偶联雌激素受体，因为 GPER 会影响某些乳腺癌细胞。 当他莫昔芬和氟维司群等乳腺癌药物阻断细胞核中的雌激素受体时，它们也会激活细胞膜中的 GPER。 Prossnitz 之前的研究表明 GPER 可能在对他莫昔芬和类似药物的耐药性中起作用，这让他想知道当缺乏雌激素时 G-1 如何影响非癌细胞。

雌激素被认为是一种女性荷尔蒙，尽管男性产生的水平很低。 女性体内雌激素低是更年期的标志，绝经后女性患心脏病、高血压、肥胖和糖尿病的几率也更高。 因此，为了了解 G-1 是否会影响绝经后女性的新陈代谢，Prossnitz 和他的团队研究了雌激素水平低的小鼠。

在他们的研究中，即使在正常饮食下，低雌激素的雌性小鼠体重也会迅速增加，并很快变得肥胖和糖尿病。 当研究人员用 G-1 治疗这些肥胖的雌性小鼠时，小鼠体重减轻，糖尿病也消失了。 研究人员确定体重减轻不是因为老鼠吃得少或走动多； 这是由于他们的身体对他们摄入的卡路里所做的事情。 老鼠没有将卡路里储存为脂肪，而是将它们用作燃料。

“他们的新陈代谢发生了变化，”普罗斯尼茨说。 “小鼠表现出增加的能量消耗。”

Prossnitz 的团队还研究了雄性小鼠，它们的雌激素水平自然较低。 雄性小鼠被喂食高脂肪饮食，这使它们变得肥胖和糖尿病，然后一些用 G-1 治疗。 尽管接受治疗的小鼠没有减轻体重，但它们也没有像未接受治疗的小鼠那样增加额外的体重。 更重要的是，他们的糖尿病有所改善。

“这个结果表明 G-1 对肥胖和糖尿病有不同的影响，”普罗斯尼茨说。 “接受 G-1 治疗的雄性小鼠在代谢方面更健康，即使它们仍然肥胖。”

最后，该团队还给低雌激素的雌性小鼠喂食了高脂肪饮食。 这些小鼠很快变得肥胖，但就像它们的姐妹正常小鼠饮食一样，当它们接受 G-1 治疗时，它们的体重减轻了，糖尿病也得到了改善。 Prossnitz 说，这些结果可能表明药物作用或 GPER 在雄性和雌性细胞中发出信号的方式存在性别差异。

为了了解 G-1 如何增加能量消耗，该团队研究了棕色脂肪细胞，它产生热量而不是将多余的卡路里储存为脂肪。 他们的发现让他们感到惊讶：当用 G-1 处理时，细胞消耗了更多的能量。

“这与我们在小鼠身上看到的非常吻合，”Prossnitz 说，“并表明 G-1 可以通过靶向燃烧额外卡路里的棕色脂肪细胞来减少肥胖。”

在未来的一系列实验中，Prossnitz 计划研究来自 GPER 的信号如何诱导细胞变化，从而导致使用更多能量。 他希望不久的将来 G-1 能够彻底改变代谢紊乱的治疗。 与此同时，他和他的团队正在开始临床试验的漫长道路，该试验将测试 G-1 对抗人类肥胖和糖尿病的能力。

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"GPER 选择性激动剂 G-1 在肥胖和糖尿病小鼠模型中的临床前疗效” 发表于 29 年 2020 月 XNUMX 日，Science Translational Medicine。作者是：Geetanjali Sharma、Chelin Hu、Daniela I. Staquicini、Jonathan L. Brigman、刘美莲、Franck Mauvais-Jarvis、Renata Pasqualini、Wadih Arap、Jeffrey B. 阿特伯恩、海伦 J. 海瑟薇和埃里克 R. 普罗斯尼茨。

Eric Prossnitz 博士是新墨西哥大学医学院内科学系的杰出教授和分子医学系主任。 他共同领导了 UNM 综合癌症中心的癌症治疗研究项目。