mPI:Alicia Bolt,博士
Alicia Bolt 博士是药学院的助理教授。 Bolt 实验室专注于使用体外和体内模型研究金属毒理学。 该实验室目前的研究兴趣是确定环境金属如何通过靶向周围肿瘤微环境来促进肿瘤进展的分子机制,以及混合金属暴露如何导致免疫功能障碍。 Bolt 实验室在使用原代细胞分化模型和多参数流式细胞术作为表征金属诱导的毒性和疾病状态的工具方面经验丰富。
项目总结
钨是一种新出现的有毒物质,因为人类接触它的次数增加,但对人类健康风险的了解有限。 一大研究空白是我们对钨暴露的致癌/致瘤风险缺乏了解。 重要的是,一些体内研究确实表明钨可以增强肿瘤促进作用。 然而,需要更多的研究来确定钨的哪些形式和暴露途径可以驱动肿瘤发生以及潜在的细胞/分子作用机制。 乳腺癌患者在实验性放疗后意外接触钨,促使我们通过使用侵袭性原位乳腺癌小鼠模型进行动物研究来研究钨对乳腺癌进展和转移的作用。 口服钨酸盐暴露增强了乳腺癌向肺的转移并增加了转移部位的生长。 有趣的是,钨增强的转移与肿瘤微环境中增强的基质有关,重要的是,已知驱动肿瘤进展的癌症相关成纤维细胞 (CAF)。 我们的研究首次确定了钨增强肿瘤促进的潜在细胞作用机制。 然而,CAFs 在这个复杂的过程中扮演什么角色还有待阐明。 该提案将使用一种新颖的综合方法来研究钨何时以及如何靶向肿瘤微环境以促进乳腺癌的发生。 目标 1 我将评估不同形式的钨(口服钨酸盐、吸入碳化钨和植入钨金属碎片)如何靶向肿瘤微环境以影响乳腺癌从开始到转移的进展。 我将扩展我的初步发现,以确定不同形式的钨如何改变乳腺癌的发展、生长和转移到多个部位,包括肺、肝、骨和脑。 目标 2,我将测量体外钨暴露后的 CAF 激活。 我将回答以下问题。 钨可以增强基质前体的 CAF 活化吗? 暴露于钨的 CAF 是否会增强肿瘤细胞的侵袭、生长和免疫细胞募集? 并且,钨是否会改变肿瘤细胞线索以增强 CAF 激活和/或募集? 最后,在 AIM 3 中,我将测试钨改变的 CAF 在体内模型中增强转移的影响。 我将通过回答以下问题来确定钨改变的 CAF 是否促进肺生态位的转移和生长。 肺生态位中钨增强的 CAF 的来源是什么? 来自暴露于钨的荷瘤小鼠肺生态位的 CAF 是否具有改变的细胞因子/趋化因子谱? 并且,CAF 是钨增强肺转移的关键介质吗? 该提案的完成将扩展我们对钨的毒理学知识,以确定不同形式的钨如何影响乳腺癌的进展并定义肿瘤微环境的作用,尤其是 CAF 在钨增强的乳腺肿瘤发生中的作用。
mPI:周希希,博士
周希希,博士,药学院助理教授。 周实验室主要对 1) 亚砷酸盐诱导的毒理学和致癌作用的分子机制感兴趣,2) 氧化/亚硝化应激和蛋白质氧化/亚硝化在癌症发展中的参与,以及 3) 基于质谱 (MS) 的蛋白质组学分析用于金属-蛋白质相互作用。
项目总结
砷是增加多种人类健康问题风险的主要因素,包括肝癌、泌尿道癌、皮肤癌和肺癌,其中肺癌是癌症死亡的主要原因。 颗粒三氧化二砷 (pATO) 经常被视为环境颗粒物 (PM) 的一个组成部分,特别是在未修复的露天矿场和尾矿堆产生的灰尘中,这两种物质在美国西南部都很常见。 可溶性亚砷酸盐的摄入和低溶解度的 pATO 吸入都会导致肺癌发展的风险增加。 尽管 pATO 吸入是一种与肺癌发生更相关的暴露途径,但很少有研究调查 pATO 的生物学影响。 此外,砷诱导的肺癌发生的潜在分子机制仍然未知。 先前探索可溶性砷的致癌特性的研究可能大大低估了与吸入 pATO 相关的人类健康风险。 这项工作的长期目标是为风险评估提供定量信息,并促进预防吸入颗粒砷对人群的不良健康影响。 当前提案的目的是阐明接触 pATO 的致癌机制。 我们的初步研究结果表明,在相同浓度下,pATO 产生的活性氧 (ROS) 明显多于可溶性砷,并产生更高的 DNA 损伤。 因此,我们假设颗粒砷通过氧化应激的联合作用比可溶性砷具有更大的诱发肺癌发生的潜力; DNA 损伤和 DNA 修复抑制。 此外,我们的初步结果首次证实,暴露于环境相关水平的砷足以在基因组上产生独特的体细胞突变谱。 目前的提案旨在分析由 pATO 暴露引起的突变特征,作为突变过程和后续手术修复过程的读数。 为此,我们提出以下具体目标: 目标 1:评估 pATO 在 ROS 诱导和氧化性 DNA 损伤方面的更高效力。 目标 2:分析 pATO 暴露和 DNA 修复机制的突变特征,包括 DNA 修复蛋白(如 PARP-1)的 DNA 结合序列特异性的改变。 目的 3:使用全外显子组测序 (WES) 鉴定与转化相关的蛋白质编码基因的突变和缺失,评估慢性颗粒砷暴露对肺上皮细胞的转化和致突变影响。 这些目标的成功完成将通过识别细胞特异性突变特征及其原因,包括氧化应激、DNA 损伤和 DNA 修复抑制的协同作用,提高我们对微粒砷诱导的肺癌发生的科学认识。
mPI:Xian Xue,博士
雪翔,博士,生物化学与分子生物学系助理教授。 他的实验室专注于研究炎症性肠病 (IBD) 和结直肠癌 (CRC) 的分子机制。 他利用细胞系和肠类培养物、小鼠模型、患者组织以及广泛的分子和生化方法。 他研究的长期目标是了解微量营养素(尤其是铁)如何与常量营养素和肠细胞相互作用,并利用这些知识开发新疗法,在不改变全身营养稳态的情况下治疗结肠炎和结直肠癌。
项目总结
结直肠癌 (CRC) 是美国癌症相关死亡的第三大原因。 了解 CRC 发展的机制对于改善治疗至关重要。 小鼠和人类组织铁的增加与结肠肿瘤发生的增加有关。 然而,铁如何促进结肠癌发生的确切机制仍不清楚。 正在研究正常细胞和癌细胞之间的代谢差异,以发现潜在的新治疗方法。 许多肿瘤细胞表现出增加的葡萄糖消耗、谷氨酰胺代谢和核苷酸合成。 该提议将检验铁驱动的细胞代谢重编程促进 DNA 合成和结肠肿瘤发生的中心假设。 该假设基于:1) 铁补充剂增加,而去铁胺 (DFO) 对铁的螯合抑制了患者来源的 CRC 结肠样体的生长和细胞增殖; 2)高铁饮食治疗小鼠增加,而低铁饮食降低结肠肿瘤的多样性、发病率和进展; 3) 代谢组学分析表明,过量铁通过促进结肠样体中不依赖缺氧的“Warburg 样效应”和促进戊糖磷酸途径来影响葡萄糖刺激的核苷酸合成; 4) DFO 对铁的限制导致谷氨酰胺积累和类结肠核苷酸生物合成途径中代谢物的减少。 基于这些观察,该提案将测试以下三个具体目标:1) 确定过量铁影响 CRC 中葡萄糖刺激 DNA 生物合成的机制; 2) 研究铁限制对CRC中谷氨酰胺依赖性核苷酸合成的影响; 3) 表征 DNA 聚合酶在铁调节的核苷酸代谢和 CRC 中的作用。 我们将利用与临床高度相关的 CRC 患者来源的结肠样培养、代谢组学分析和各种动物模型。 实现上述目标将为肿瘤细胞如何适应铁信号以合成核苷酸以促进肿瘤增殖提供精确的分子机制。 这些研究将填补我们关于铁如何调节 CRC 生长和进展的知识空白。
mPI:Rama Gullapalli,医学博士,博士
Gullapalli 博士是新墨西哥大学 (UNM) 病理学、化学和核工程系的助理教授。 Gullapalli 实验室对新兴技术与临床基因组学和生物信息学领域的传统临床和病理学实践的融合非常感兴趣。 该实验室目前专注于两个研究领域:1) 使用高通量下一代测序技术的肝胆癌基础癌症生物学和 2) 开发用于捕获和分析肝胆癌患者循环 DNA 的非侵入性、高灵敏度技术。 Gullapalli 实验室使用多种技术,例如高通量测序、生物信息学、分子生物学、纳米粒子合成和系统生物学,以了解导致肝胆管癌的潜在机制。
项目总结
胆囊癌 (GBC) 是胃肠道第五大常见恶性肿瘤,也是人类胆道系统中最常见的恶性肿瘤。 美国每年诊断出大约 4,000-5,000 例新的 GBC 病例。 生存结果令人沮丧,8 年生存率只有约 5%,使其成为最致命的癌症之一。 GBC 具有独特的地理发病模式和全球热点。 这些热点包括智利、玻利维亚、印度和美国新墨西哥州 (NM) 等国家。 与居住在新墨西哥州的白种人相比,“少数族裔”美洲原住民(高 5-8 倍)和西班牙裔(高 2-4 倍)的 GBC 发病率异常高。 NM 中 GBC 发病率差异的潜在原因尚不清楚,我们对胆囊癌发生的理解存在重大差距。 我们假设环境重金属暴露是造成 NM 少数民族之间 GBC 差异的关键风险因素。 美国西南部(新墨西哥州、亚利桑那州、犹他州和内华达州)有着悠久的废弃重金属矿山的环境遗产。 这些矿山通常位于新墨西哥州大量社会经济弱势的美洲原住民和西班牙裔社区附近。 为了证明我们的 GBC 假设,我们建议在该提案中使用新墨西哥患者来源的胆囊上皮细胞系。 目标 1 将使用术后胆囊样本以种族和性别依赖的方式确定 GBC 的体细胞突变景观和关键分子驱动因素。 目标 2 将确定暴露在新墨西哥州的两种重要金属铀和镉对 GB 磷酸蛋白质组细胞信号传导失调的影响。 特别是,我们将关注金属暴露驱动的 PI3K-Akt 和 MAPK 信号通路改变的作用。 目标 3 将确定镉和铀暴露对胆囊上皮屏障破坏和伤口愈合的影响,作为对 NM 中 GBC 差异的机械解释。 目标 3 将首次确认金属诱导的 GB 上皮屏障破坏导致慢性透壁炎症的作用,这是众所周知的胆囊癌发生的先决条件。 我们的长期目标是使用创新的高通量生物信息学方法了解胆囊癌变的分子机制。 这项基础科学提案深入地说明了我们实验室目前正在进行的转化临床计划。 最后,该提案还将提供坚实的科学基础,以实施基于人群的预防性筛查措施,以缓解新墨西哥州美洲原住民和西班牙裔社区中的 GBC 差异。