具体目标 1- 通过对比价值和努力来阐明 msTBI 中冷漠的潜在机制
在任务 fMRI 期间对冷漠 msTBI 患者、非冷漠 msTBI 患者进行计算，以及
健康对照参与者 (HC)。 msTBI 患者将通过额叶系统筛查冷漠
行为量表 (FrSBe)22，考虑到其对 msTBI4 冷漠症状的敏感性。 N=30 msTBI 患者
临床冷漠，N=30 名低冷漠患者，N=42 HC 将被招募。 “多臂强盗”范式
由 NIMH 学习和决策部门开发的将用于分析价值计算23。
牛津大学 Cognitive 开发的基于努力的决策范式（“苹果任务”）
神经学实验室将用于分析参与者为获得奖励而付出努力的意愿24。 这两项任务都将在功能磁共振成像期间进行，并将分析动机神经回路的激活。
假设 1a。 精神萎靡的 msTBI 患者将表现出受损的价值导向决策和
相对于非冷漠的 msTBI 患者和 HC，参与奖励的意愿降低。
假设 1b-c。 (b) 相对于非冷漠的 msTBI 患者，在 Bandit 任务期间，冷漠的 msTBI 患者将表现出杏仁核、纹状体、vmPFC 和 dlPFC 的异常募集，以及 (c) 在 Apples 任务期间的异常纹状体、前岛叶和 dACC 募集，以及碳氢化合物。
具体目标 2- 使用任务 fMRI 引导的 TMS 精确调节 HC 中的动机神经回路。 来自目标 1 的 HC 将使用间歇性 theta burst TMS 完成 fMRI 引导的神经调节实验。 TMS 前 fMRI 数据将用于识别 dlPFC 或 dACC 中的个性化 TMS 目标，N=21 名参与者接受 TMS 至 dlPFC，N=21 名参与者接受 TMS 至 dACC。 然后，参与者将在 TMS 后 fMRI 扫描中执行 Bandit 和 Apples 任务。 推论分析将对比价值和努力电路招募和行为任务性能的测试前变化作为 rTMS 目标站点（dlPFC 与 dACC）的函数。
假设 2a。 dlPFC 和 dACC TMS 将分别调节 Bandit 和 Apple 的任务表现。
假设2b。 dlPFC TMS 将增加 TMS 后整个价值回路（dlPFC、杏仁核、
Bandit 任务期间的腹侧纹状体和 vmPFC）。 假设 2c。 dACC TMS 将增加后 TMS
Apples 任务期间努力回路（前岛叶、背侧纹状体和 dACC）的募集。
拟议工作的预期成果将是更好地了解如何识别和治疗
动机性神经回路病理导致 MSTBI 中的冷漠程度升高。 这项工作将产生积极影响，因为与侵入性脑深部刺激方法 25 不同，fMRI 引导的 TMS 可以提供一种低风险、高回报的精准医学方法，使神经系统疾病患者的动机行为正常化。
具体目标 1 - 描述 cSDH 疏散后神经功能缺损与 SD 之间的时间关系。 根据我们的初步数据，工作假设是某些受试者的 SD 与术后神经功能缺损之间存在时间锁定关系。 我们将使用标清
新墨西哥大学开发的记录方法和标准临床神经学评估。
具体目标 2- 评估在 cSDH 清除后针对 SD 和临床结果进行 NMDA-R 拮抗作用与美金刚的随机试验的可行性。 该目标的工作假设是，将 cSDH 受试者随机分组并放置硬膜下在技术上是可行的。
用于 SD 监测的电极。 我们将通过评估与 SD 和临床相关的结果来实现这一目标
结果措施。
具体目标 3- 评估 cSDH 疏散后患者的长期认知和行为结果
与早期 SD 发生的关系。 工作假设是 cSDH 和 SD 都是
与认知能力受损有关。 为实现这一目标，我们将进行神经学和
术后 180 天进行神经精神结果测试，并与 SD 的存在相关。
假设： S预去极化（SD) 是脑震荡后急性行为和脆弱期的关键潜在机制。
具体目标 1： 测试传播去极化 (SD) 有助于急性击中后行为的假设。 青少年脑震荡是一个严重的问题，并且会被发育中的大脑混淆。 脑震荡（或轻度创伤性脑损伤）通常被描述为神经功能障碍的急性症状，包括头痛、眩晕、恶心、定向障碍和/或认知缺陷，但不需要失去意识。 当前的脑震荡诊断和恢复指南是基于这些短暂的症状。 通常症状会在几小时或几天内消退，但约 20-30% 的人的症状可持续数周或数月。 青少年通常需要更长时间才能恢复。 然而，对第二次打击的急性症状和脆弱性的潜在机制知之甚少。 这是一个需要填补的关键空白，因为在急性期明显缺乏有效的脑震荡治疗来促进大脑恢复和修复。
具体目标 2： 检验急性损伤阶段与易受第二次打击的时期相关的假设. 反复脑震荡与持续的行为改变、严重的认知缺陷有关，并与与慢性创伤性脑病 (CTE) 相关的脑病理有关。 在有脑震荡史的个体中，受伤后症状通常更严重并且持续时间更长。 脑血流量 (CBF) 的改变和代谢功能障碍长期以来一直与脑震荡有关。 临床上假设，这段 CBF 中断和代谢功能障碍的时期与对第二次打击的脆弱性增加有关。
长期目标： 帮助制定策略和治疗方法，以改善轻度脑损伤后的大脑恢复。 目的是确定神经功能障碍的潜在机制和青少年小鼠受伤后的脆弱期。 我们和其他人最近提供了令人兴奋的初步证据，表明大量缓慢传播的皮质去极化波是由闭合性颅骨损伤引发的，并且是导致 CBF 长期减少（约 90 分钟）的原因。 SDs 在类似脑震荡的症状和易受二次打击中的作用目前尚不清楚。 拟议研究的基本原理是，这里获得的知识将为针对 SD 已知后果的新方法提供基础，以促进大脑恢复并限制脑震荡的长期后遗症，这是非常常见且经常使人严重虚弱的脑损伤类型.
癫痫反应性神经刺激大鼠模型
具体目标 1： 我将确定在诱发癫痫模型中刺激 REM 促进大脑区域是否能有效降低癫痫发作的严重程度。 最近的研究已经确定了一个大脑区域网络，如果受试者处于慢波睡眠16,17，实验刺激会导致快速过渡到快速眼动睡眠。 我将针对这些大脑区域之一，即大鼠点燃模型中桥脚核 (PPT) 的胆碱能神经元，来测试我的工作假设，即当从 PPT 到丘脑的胆碱能信号传导诱导皮质异步时，癫痫发作阈值更高。
具体目标 2： 我将确定 PPT 的癫痫发作前刺激是否可以降低癫痫发作的严重程度
与自发性癫痫发作相关的模型。 现实世界中的癫痫发作通常难以预测，因此，需要一个慢性模型来激发此癫痫发作目标的可译性。 在过去五年中，癫痫发作预测社区在预测癫痫发作和癫痫发作易发状态方面取得了长足的进步18,19。 我将把癫痫预测的最新技术应用于慢性局灶性癫痫的 kainic 模型，以检验我的假设，即 PPT 刺激可以预防预测的癫痫发作。
长期目标- 是通过阐明对此类治疗为何起作用的机械理解来改善接受神经刺激的癫痫患者的临床结果。 受到在快速眼动 (REM) 睡眠期间几乎不存在全身性癫痫发作 13,14 的观察的启发，我的目标是进一步了解 REM 促进大脑区域如何影响癫痫发作传播。 在我之前的工作中，我发现当输入到达皮层异步背景时，皮层神经元对海马输出的反应较小。 在 REM 期间，大部分大脑在这种异步机制中运作，这可能会促进抗惊厥状态。 我的中心假设是可以通过实验调节促进 REM 的大脑区域来预防癫痫发作。 通过对为什么神经刺激阻止癫痫扩散的电路级理解，这项工作将为开发
难治性癫痫的新疗法，其中皮质不同步的产生可以作为抗惊厥刺激方案的生物标志物进行测试。
肠脑轴 老年人急性 COVID-19 后综合征的病因学。
该项目将研究神经炎症在产生神经认知症状中的作用，这些神经认知症状通常在老年人初次感染 COVID-19 后长期存在——这一人群特别容易受到急性期和随后的急性后 COVID-19 的影响综合症（PACS）。 为此，我们将利用可能对小胶质细胞激活敏感的新颖和创新的扩散加权磁共振波谱 (DW-MRS) 序列。 此外，我们将通过我们沿肠-脑轴的 PACS 间接模型阐明这种持续性小胶质细胞激活的病因，系统地评估其所有主要成分。 我们组建了一支跨多个领域的才华横溢的专家团队来完成这个高风险/高回报的多学科项目，具有潜在的巨大临床影响——因为它可能揭示通过肠道和肠道间接治疗 PACS 神经认知症状的途径。系统途径。 通过这项研究，我们希望获得试点数据来支持校外应用。
具体目标 1- 使用 DW-MRS 量化老年人的神经 PACS 神经炎症，并评估其在认知中的作用。
具体目标 2- 量化促进老年人神经炎症的内毒素、肠道和脑血管机制。
创建脑电图记录和去识别化的试点数据库 内部转诊患者的医疗记录 在 UNMH 综合癫痫中心内
集中数据进行跨患者比较将使临床医生能够建立临床预期的标准分布，并可以支持回顾性数据挖掘，以确定是否可以根据头皮和/或颅内脑电图先验预测个体治疗结果。 创建此类数据库的一个主要挑战在于电子病历的去识别化，以确保受保护的健康信息的安全性和隐私性。 自然语言处理算法的最新进展使大规模去识别成为一项易于管理的任务。 使用这些工具，拟议的工作将利用 UNMH 综合癫痫中心记录的脑电图信号大型数据库来创建一个公共数据集，适用于：将神经生物标志物与最终治疗结果相关联，完善癫痫发作定位，以及开发癫痫发作检测和治疗方法。预测算法。
试点提案将分四个阶段完成：
具体目标 1- 制定并批准风险管理框架。
具体目标 2- 将脑电图数据导出为开源数据格式。
具体目标 3- 自然语言临床报告的自动去识别和导出。
具体目标 4- 创建可搜索的 MySQL 数据库。
具体目标 1- 加强对基于 Qβ VLP 引发的抗体特异性和亲和力的影响
羟考酮疫苗。 我们假设加强（第二次免疫）会增加特异性并
由基于 Qβ VLP 的阿片类疫苗引起的抗体的结合亲和力。 在这里，我们将直接测试这一点
比较使用 1 或 2 剂基于 Qβ VLP 的阿片类疫苗免疫的小鼠的抗体。 将评估来自这些小鼠的抗体对同源阿片样物质而非其他阿片样物质或药物的特异性，以及与同源阿片样物质的结合强度。
具体目标 2- 研究基于 Qβ VLP 的免疫后粘膜抗体反应
羟考酮疫苗。 先前的研究表明，基于 Qβ VLP 的疫苗可以引发粘膜抗体
回应。 粘膜抗体反应对于阿片类疫苗可能很重要，因为粘膜暴露于
阿片类药物（吸入、摄入等）很常见。 为了测试基于 Qβ VLP 的阿片类疫苗引起的粘膜抗体反应，我们将免疫小鼠并收集鼻洗液和血液。 这些将使用 ELISA 评估抗体滴度和同种型。
具体目标 3- 小鼠的功效研究。 在这个目标中，我们将测试我们的疫苗对阿片类药物引起的抗伤害和阿片类药物过量的功效。 我们将使用甩尾和热板试验来研究基于 Qβ VLP 的阿片类疫苗预防药物诱导的抗伤害作用的能力。 同样的小鼠将被用来研究对阿片类药物致命攻击的保护作用。
影响- 在这项研究结束时，我们将获得关于我们的疫苗在小鼠中的功效的关键信息，以及对我们疫苗的免疫原性的更全面的了解，提供关键的初步和可行性数据以支持 NIH R01 拨款申请，该申请将重点关注改进我们的疫苗配方并在药物寻求行为模型中测试我们的疫苗。
具体目标 1- 证明 N-甲基 PP 阻断内源 ZnPP 形成是否可以改善
神经学结果。 我们将检验以下假设：ICH 产生的内源性 ZnPP 认为是亚铁螯合酶的催化作用，N-甲基 PP 对亚铁螯合酶的抑制可减少脑损伤并改善长期行为结果。
具体目标 2- 证明 Vemurafenib 是否可以减少 ZnPP 的形成和脑损伤。
我们将测试 FDA 批准的蛋白激酶抑制剂抑制亚铁螯合酶的假设
Vemurafenib 可以通过阻断 ZnPP 的生成来减少 ICH 引起的脑损伤。
通过解决这两个具体目标，我们期望我们的方法能够药理学抑制 ZnPP
诱发的脑损伤可能允许开发和改进未来的疗法。
此外，本项目设计的实验将为重新提交提供必要的数据。
我们的 RO1 提案题为“出血性中风中的内源性锌原卟啉形成和脑损伤”，将专门解决审稿人的担忧并增加获得资助的机会。
具体目标： 目标 1： 表征前额叶皮层内幼稚大鼠的神经元树突形态和脊柱密度。 首要目标是评估 PAE+PI 后前额叶皮层内发生的变化。 因此，必须出现正常发育的表征。 在产后第 28 天 (P28) 和 P100，将解剖幼稚的前额叶皮层，用 FD 快速高尔基染色试剂盒染色，并利用徕卡显微镜获得高放大倍率和 z-stack 图像，然后用 IMARIS 软件进行分析。 将使用 IMARIS Filament Tracer 进行三维重建，并计算总过程长度、终点数和分支点数。 此外，还将使用 IMARIS 软件对每个数字化单元进行自动肖尔分析。 我们假设在 P28 发育的前额叶皮层将具有致密而复杂的结构，这是由于成熟过程中发生的树突分支、神经胶质增殖和突触形成的时期。 在 P100，我们假设幼稚大鼠在修剪和成熟后脊椎密度会降低。
瞄准2： 测试与单独的 PAE 或 PI 相比，在 PAE + PI 后前额叶皮层中的神经元树突形态和脊柱密度会发生改变。 前额叶皮层可塑性极强，接触各种药物会导致突触变化。 PAE+PI 对树突长度和复杂性以及脊柱密度的影响尚不清楚。 虽然之前的研究表明，与足月婴儿相比，早产儿的成熟皮质组织较少，但我们假设在 P100 时，PAE 和 PI 会分别导致树突长度和复杂性减少以及脊柱密度降低。 当 PAE+PI 结合时，我们预计会出现一个独特的特征，其中前额叶皮层的成熟显着延迟。 将收集的参数包括总过程长度、终点数和分支点数。 将使用 IMARIS 软件进行自动 Sholl 分析。
总之，这些研究将检查神经发育关键时期的结构、扩散和功能性大脑异常，并将为 PAE+PI 特异性损伤提供重要的转化线索，并将促进诊断性临床生物标志物，以帮助开发治疗和治疗。这个脆弱的患者群体。
具体目标 1：测量治疗引起的语言能力改善。
我们假设参与者将表现出改进的命名和语言使用（即叙事能力、信心），在辅助脑刺激后获得更大和更持久的收益。
具体目标 2：测量连通性并平衡失语前后的治疗。
我们的工作假设是，在失语症治疗后，将观察到半球内和半球间连通性增加（用静息态 fMRI 测量）和更正常化的半球间平衡（用定量 EEG 测量），辅助脑刺激后会出现更大和更持久的变化.
具体目标 3：检查语言结果与大脑动态变化（例如，连通性和平衡性）之间的关系。
我们假设语言能力的更大提高将与大脑动力学的更大适应性变化有关。
具体目标 1： 在局灶性脑缺血小鼠模型中皮层内移植 hPSNs 后功能恢复的时间过程和程度是多少？ 我们将在缺血性损伤的局灶性光血栓形成模型中建立 hPSNS 移植后行为恢复的速率和时间过程。 hPSNs 将在缺血性损伤后一周移植，行为和解剖恢复将使用多种运动、感觉和免疫化学测试进行评估。
具体目标 2： 移植的 hPSN 激活增加会增强行为恢复吗？ 通过hannelrhodopsin-2 对hPSN 的个体发育刺激将用于测试是否伤害率或严重伤害。 hPSNs 将在缺血性损伤后一周移植，行为和解剖恢复将使用多种运动、感觉和免疫化学测试进行评估。
具体目标 2： 移植的 hPSN 激活增加会增强行为恢复吗？ 通过hannelrhodopsin-2对hPSN的个体发育刺激将用于测试移植细胞的慢性间歇去极化是否增强了行为恢复的速率或幅度。
具体目标 3： 移植的 hPSN 是否接受来自宿主的生理相关传入神经支配？ 在外周感觉刺激期间使用移植神经元的体内多电极记录，我们将确定 hPSN 在模拟过程中是否显示改变的尖峰行为，这通常会激活内源性皮层电路。
具体目标 1： 评估 tDCS 在改善创伤性脑损伤后神经功能恢复方面的时间和极性依赖性有效性。 这些实验将检验在 TBI 后一到三周开始刺激可以改善运动和认知功能的假设。 使用已建立的小鼠 TBI 模型（受控皮质影响），我们将评估不同极性的重复 tDCS 刺激的影响，在 TBI 后一周或三周开始应用，对受伤后两个月和三个月的行为结果的影响。
具体目标 2： 确定 tDCS 是否增强外伤性脑损伤后内源性神经干细胞的迁移和分化。 这些实验将检验重复 tDCS 调节内源性 NSC 向局部损伤区域募集的假设。 小鼠将在刺激后的多个时间点处死，神经干细胞的数量和表型将通过脑切片的立体学分析进行鉴定。
具体目标 3： 确定 tDCS 是否在创伤性脑损伤恢复期间诱导区域和微血管流动的长期调节。 这些实验将检验重复 tDCS 可以调节梗塞周围区域的神经血管耦合的假设。 激光散斑对比成像和双光子成像将分别用于识别区域和微血管血流变化，以评估恢复期刺激的效果。
具体目标 1： 研究功能性脑电图异常（θ 带相位同步）是否是半急性损伤阶段常见的认知控制障碍的基础。
假设1： 在 mmTBI 的半急性阶段，认知控制期间的 Theta 波段相位同步将减弱，并且将与认知控制的多项测量（例如准确性和响应时间）的功能障碍表现相关联
假设2： 功能性脑电图异常将与 DTI 评估的白质病变程度相关，将白质异常与功能后果联系起来。
具体目标 2： 研究功能性脑电图活动是否预测受伤后的恢复。
假设1： 认知控制期间 theta 波段相位同步的恢复将预测在受伤后 4 个月时更好的认知控制恢复，提供恢复的生物标志物。
假设2： Theta 波段相位同步的功能测量将预测认知控制的恢复程度，超过更传统的结构病理学测量的预测能力。
假设3： 基于这些预测措施的新型模式分类技术将表现出高灵敏度，用于相对于对照对患者进行分类，并定义用于预测康复的单独预后措施（结构、功能、行为）的独立贡献。
具体目标 1： tDCS 用于 mmTBI 中的执行功能障碍。 此目的的实验将检验以下假设：在 mmTBI 患者中，与假刺激相比，左前额叶阳极 tDCS 与连续 3 个工作日的认知训练同时进行，将导致执行功能的显着改善。 将从当地急诊科和脑损伤诊所招募在 mmTBI 后 2 个月至 XNUMX 年出现认知障碍的患者。
瞄准1.1： tDCS 将与基于计算机的反应抑制、设定转换和工作记忆等认知训练任务配对。 执行功能将在刺激之前、之后和之后一个月用 NIH Examiner 面糊进行测量。
瞄准1.2： 将在六个月和一年时通过电话采访使用通用数据元素工具评估创伤后症状减轻和生活质量改善的持续性。
瞄准1.3： tDCS 反应的临床预测指标，包括损伤严重程度、病前智力和创伤后症状负担，将通过线性混合模型分析来确定。
具体目标 2： tDCS 用于 mmTBI 中的抑郁症状。 此目的的实验将检验假设，与假刺激相比，mmTBI 患者的左前额叶阳极 tDCS 将显着减少抑郁症状。
目的2.1：在刺激方案之前、之后和之后一个月，将通过自我报告工具和临床医生管理的来自 NIH 通用数据元素的量表评估患者的抑郁症状。
瞄准2.2： 抗抑郁药获益的持续性将在 6 个月和一年时通过电话采访进行评估。
瞄准2.3： 将确定 tDCS 反应的临床预测指标，例如损伤严重程度、病前智力和症状负担。 这些目标的实现将对慢性和衰弱的 TBI 相关症状的治疗产生巨大的临床影响，并将建立 tDCS 作为用于解决重要临床问题的有效和安全的工具。 未来的研究将能够改进和扩展这种技术到不同的 TBI 人群，以及其他类似的神经精神疾病。
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