我实验室的重点是在人类糖尿病视网膜病变不同表型的发病机制和发展中起重要作用的分子机制。 通过将全外显子组测序研究与对患者和适当对照的协调一致的表型分析相结合，我们正在研究一种复杂的疾病，如糖尿病视网膜病变。 使用细胞培养和动物模型，我们计划通过视网膜细胞类型、血管和非血管来开发基因调控途径和网络，这将导致治疗糖尿病视网膜病变的新治疗策略。 我们的目标是确定新的遗传变异和蛋白质，以了解糖尿病视网膜病变的遗传机制，并帮助开发新的生物标志物、改进疗法和精准医学。
糖尿病病程是糖尿病性视网膜病变 (DR) 进展的最强预测因子，但是一些糖尿病患者根本不会发生 DR，或者尽管糖尿病病程很长，但 DR 非常轻微。 同样，并非所有糖尿病患者都会出现威胁视力的糖尿病性黄斑水肿 (DME) 或增殖性糖尿病视网膜病变 (PDR) 表型。 此外，DME 中对抗 VEGF（血管内皮生长因子）药物的反应是可变的，只有 30-40% 的患者（“良好反应者”）对治疗反应良好。 DME 中 DR 表型和抗 VEGF 治疗反应性的变异性表明遗传因素的潜在作用。 迄今为止，遗传研究——连锁分析、候选基因和全基因组关联 (GWAS)——以及 DR 的非遗传研究取得的成功有限。 使用明确的、临床支持的表型策略，我们目前正在进行 DRGen 研究，以更好地了解罕见遗传变异在 DR 进展中的作用，或保护，以及 DME 中的抗 VEGF 反应。 我们的合作者是哈佛的乔斯林糖尿病中心和阿尔伯克基的印度卫生服务中心 (IHS)。 我们正在使用全外显子组测序 (WES) 系统地搜索人类基因组的整个编码区，以检测无法通过常规 GWAS 或连锁分析识别的 DR 易感基因和变体。
早期糖尿病视网膜病变的标志之一是血-视网膜屏障的破坏，即人类视网膜中的周细胞丢失。 在糖尿病实验动物中，周细胞“脱落”似乎包括周细胞脱离和迁移的新机制，这可能是糖尿病视网膜中周细胞丢失的前兆。 糖尿病视网膜病变早期阶段的“周细胞功能障碍”导致内皮细胞和周细胞的物理相互作用以及周细胞调节内皮通透性屏障的能力发生改变。 除了 PDGF、TGF-β 和血管生成素在支持周细胞-内皮相互作用方面的明确作用外，其他因素可能在影响视网膜的疾病中发挥重要作用。 目前，我们正在检查来自糖尿病动物的分离的周细胞和内皮细胞的转录组学特征。 我们的 RNA 转录组学工作深入了解了周细胞中相关基因在调节糖尿病视网膜病变血管细胞相互作用和功能中的作用。 这项工作将帮助我们为威胁视力的糖尿病黄斑水肿患者开发改进的治疗策略。
我们最近的工作探索了炎症如何在糖尿病视网膜病变的血-视网膜屏障改变中发挥非常重要的作用。 炎症级联反应与视网膜中的单核细胞运输和糖尿病中的小胶质细胞激活有关。 趋化因子（如 CCl2、CCL5）是该级联反应中的重要参与者，因为它们的水平在早期糖尿病视网膜病变中显着升高。 通过使用基因敲除小鼠和药理学方法，我们建立了趋化因子抑制剂预防早期糖尿病视网膜血管渗漏增加的策略。 我们进一步发现组织蛋白酶 D 作为增加视网膜内皮通透性的潜在介质。 此外，我们的团队首次强调了血管生成素-2 (Ang-2) 在 BRB 改变及其与趋化因子相互作用中的作用。 根据我们的研究工作，目前有几项针对糖尿病黄斑水肿和黄斑变性患者中 Ang-2 通路的临床试验正在进行中。
我早期的工作涉及蛋白酶如基质金属蛋白酶 (MMP) 和尿激酶在视网膜和脉络膜血管生成中的作用。 我们首次确定了这些酶在视网膜血管生成过程中细胞迁移中的作用。 我们还发现了使用特定 MMP 抑制剂和尿激酶的新治疗策略，可以成功抑制动物模型中的视网膜血管生成。 我们进一步探讨了蛋白酶在改变糖尿病视网膜病变血-视网膜屏障中的作用。 如动物模型所示，这些酶在糖尿病患者的视网膜组织中显着升高。 我们的工作首次表明，这些酶在降解糖尿病视网膜血管中的细胞 - 细胞连接方面发挥着重要作用。 这项工作强调了蛋白酶抑制剂在治疗视网膜血管生成和防止视网膜血管通透性增加方面的开发，以及将这些药物用作糖尿病视网膜病变中除常规抗 VEGF 药物之外的潜在新型抑制剂。
作为一名临床研究者，我参与了 EDIC（糖尿病干预和并发症流行病学）等临床试验，分析其结果，并作为 EDIC 写作委员会的成员参与了研究结果的撰写。 这项工作强调了严格控制血糖在减缓糖尿病视网膜病变进展方面的重要性。 强化胰岛素治疗可降低 1 型糖尿病患者进行眼部手术的长期风险。 我们还参与了许多糖尿病视网膜病变药物治疗的临床试验（READ-2、RIDE/RISE、DRCR Protocol T、BOULEVARD、YOSEMITE）。
一项评估 Faricimab (RO6867461) 在糖尿病黄斑水肿患者中的疗效和安全性的研究
目的： 本研究将在糖尿病性黄斑水肿 (DME) 的参与者中，与每 8 周一次 (Q8W) 的阿柏西普相比，以 8 周的间隔或按照治疗开始后的方案中的规定，评估 Faricimab 的疗效、安全性和药代动力学。
主办单位： 霍夫曼 - 拉罗什
首席研究员： Arup Das，医学博士，博士
临床协调员： 玛丽亚·齐姆库特
司美鲁肽对 2 型糖尿病患者糖尿病视网膜病变的长期影响。
目的： 目的是评估与安慰剂相比，semaglutide 治疗对 T2D 受试者糖尿病视网膜病变发展和进展的长期影响，两者均添加到标准护理中。
主办单位： 诺和诺德
研究者： Arup Das，医学博士，博士； 主要研究者：Mark Burge，医学博士
临床协调员： 玛丽亚·齐姆库特
使用雷珠单抗的港口输送系统的扩展研究。
目的： 本研究将评估端口输送系统 (PDS) 与雷珠单抗 100 mg/mL 的长期安全性和耐受性，每 24 周 (Q24W) 补充给药一次，持续约 144 周，治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性 (nAMD) 的参与者已完成 II 期研究 GX28228 或 III 期研究 GR40548 的人。
主办单位： 霍夫曼 - 拉罗什
主要调查员： 布莱恩角，医学博士
临床协调员： 玛丽亚·齐姆库特
糖尿病预防计划结果研究
目的： 一项多中心临床试验，检查强化生活方式干预或二甲双胍在因糖耐量受损而被选择为高危人群中预防或延缓 2 型糖尿病发展的功效。
主办单位： 美国国立卫生研究院（NIH）
研究者： Arup Das，医学博士，博士； 主要研究者：David Schade，医学博士
临床协调员： 珍妮卡纳迪，注册护士
糖尿病干预和并发症的流行病学
目的： 这是对糖尿病控制和并发症试验 (DCCT) 中研究的同一组进行的全国长期随访研究。 本研究中的志愿者患有 1 型糖尿病。 EDIC 跟踪这些参与者以了解强化治疗是否可以降低视网膜病、肾病和神经病的风险。
主办单位： 美国国立卫生研究院（NIH）； 国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所 (NIDDK)
首席研究员： 大卫·沙德，医学博士
研究者： Arup Das，医学博士，博士
临床协调员： 珍妮卡纳迪，注册护士